Priateľské mikroorganizmy chýbajú aj našej psychike

Autor: Lenka Abelovská | 21.2.2013 o 7:17 | Karma článku: 10,62 | Prečítané:  8612x

Popri reklamách oslňujúcich silou antibakteriálnych účinkov čistiacich prostriedkov sa podchvíľou stretávame aj s upozorneniami na úskalia prehnanej hygieny, najmä v podobe nárastu rizika alergií a autoimunitných ochorení. Začiatkom tohto storočia nahromadené vedecké pozorovania umožnili zrod komplexnej hypotézy o nevyhnutnosti "priateľských mikroorganizmov" pre správny vývin imunitného systému. Bez imunoregulačných signálov, ktoré nám dokážu poskytnúť, sme totiž náchylnejší na rozvoj zápalu, procesu prispievajúcemu i k vzniku srdcovocievnych chorôb, diabetu, rakoviny a neuropsychiatrických porúch. O testovaní mikrobiálnych preparátov ako súčasti liečby niektorí dokonca začali uvažovať v kontexte určitých prípadov depresie, na ktorých patogenéze sa podieľajú aj zápalové procesy.

Priateľský mikrób? Nie, toto je bunka imunitného systému, lymfocyt T zobrazený rastrovacím elektrónovým mikroskopom.Priateľský mikrób? Nie, toto je bunka imunitného systému, lymfocyt T zobrazený rastrovacím elektrónovým mikroskopom.Zdroj: Wikipedia

 

(Formálna poznámka na úvod: Článok je naschvál dlhý a obsažný, aby lepšie načrtol prepojenie rôznych problémov i pohľadov. Predpokladá teda dostatok čitateľovho času. Jednotlivé časti oddelené podnadpismi je však zväčša možné čítať aj samostatne, s časovým odstupom či preskakujúc, najmä ak ide čitateľovi len o ich hlavný odkaz.)

 

Riziko ochorenia depresiou za posledné desaťročia stúplo

Skratka MDD sa v angličtine spája s výrazom značne vzdialeným konotáciám prvého júnového dňa. Major depressive disorder je podľa údajov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) z r. 2001 najčastejšou príčinou mnohoročnej práceneschopnosti [1] a odhaduje sa, že do r. 2030 sa stane druhou finančne najzaťažujúcejšou chorobou sveta (po AIDS, nasledovaná ischemickou chorobou srdca) [2]. V súčasnosti sa nepodarí pomôcť vyše 30 % pacientov ani po mnohých pokusoch nájsť pre nich účinnú liečbu [3].

 

Tak ako pri iných poruchách nálady, vrodené predispozície sa na jej vzniku podieľajú komplexnými interakciami mnohých génov, z ktorých každý sám o sebe ovplyvňuje riziko len relatívne slabo. Genetická výbava ako celok spoluurčuje mieru našej zraniteľnosti rôznorodými fyziologickými stresormi, chorobami, liekmi a v neposlednom rade psychosociálnym stresom.

Medzi rozmanité a komplikované príklady súčasných sociálnych vplyvov na psychiku, ktoré si "v našich končinách" obvykle neuvedomujeme, patria aj dopady kolonializmu na domorodé obyvateľstvo. Napríklad v Kanade, často dominujúcej v rebríčkoch krajín "najpríjemnejších na život", medzi "aborigincami" ešte dnes depresia či alkoholizmus výrazne presahujú celoštátny priemer a mládež v rezerváciách je päť až šesťnásobne ohrozenejšia samovraždou než potomkovia kolonizátorov a neskorších prisťahovalcov [4].

Nie je zrejme prekvapujúce, že rizikové faktory prostredia sú výraznejšie v tzv. vyspelých krajinách. "Pro-depresívny efekt amerického životného štýlu" sa sledoval napríklad vďaka imigrácii z "menej rozvinutých" štátov, akým je i Mexiko: Výskyt depresie medzi prisťahovalcami je rovnaký ako v ich domovskej krajine, zatiaľ čo ich deti ňou trpia už rovnako často ako celková populácia USA (príčinou nárastu teda nie je kultúrny šok imigrantov) [5].

 

Hoci geneticky sa človek ako druh za niekoľko desaťročí zmeniť prakticky nemôže, v "rozvinutých" aj "rozvojových" krajinách v druhej polovici 20. storočia prevalencia depresie stúpla. Rovnako medzi mužmi i ženami, výraznejšie však v prípade mladších. (Neviem síce, nakoľko by údaje o vzostupe pozmenila korekcia na zmeny vo vyhľadávanosti, dostupnosti a profesionalite odborníkov stanovujúcich psychiatrické diagnózy, ale indície nasvedčujú tomu, že výsledok by neprestal byť alarmujúci.) Podobne sa za posledných 60 rokov v industrializovaných častiach sveta zdvoj- až strojnásobil výskyt chorôb spočívajúcich v poruchách imunitného systému, ako sú astma, diabetes mellitus 1. typu či skleróza multiplex.

 

Počas posledného desaťročia pribúdali indície, že psychosociálny stres i ďalšie potenciálne spúšťače depresie vyvolávajú aj v zdravom organizme zápalové procesy, ktoré sa ďalej spolupodieľajú o.i. na rozvoji príznakov depresie. Samotný nárast environmentálnych prozápalových faktorov (Tabuľka) v dnešnom svete však nie je jediným vysvetlením častejších porúch imunity. Ako upozorňuje práca uverejnená koncom roku 2010 v časopise Archives of General Psychiatry, nemožno zabúdať, že z nášho prostredia tiež ubudli zdroje protizápalových a imunoregulačných signálov, konkrétne s človekom tisícročia koevolvujúce "priateľské mikroorganizmy" (v anglofónnej odbornej literatúre označované Old Friends). K zvýšenej prevalencii depresie tak prekvapujúco do istej miery prispieva aj dnešná forma "prehnanej hygieny", ako autori aj vtipne naznačili v nadpise svojho článku: Inflammation, Sanitation, and Consternation.

 

Faktory asociované s depresiou

zvyšujúce periférne markery zápalu

Faktory znižujúce

periférne markery zápalu

Psychosociálny stres

Antidepresíva

Choroba

Psychoterapia

Obezita

Elektrokonvulzívna liečba

Sedavý spôsob života

Fyzická aktivita – cvičenie

Nevhodná strava (napr. privysoký pomer
mastných kyselín ω-6 : ω-3 (optimum je 3 : 1),
cukry s vysokým obsahom fruktózy)

Nedostatok spánku

Sociálna izolácia

Nízky ekonomický status

Fajčenie

Ženské pohlavie

 

Tabuľka: Faktory ovplyvňujúce zápal aj depresiu

 

Zápalové procesy ako dôsledok stresu a ich vplyv na mozog

Ako môže psychický stres spúšťať zápalové procesy a ako tie spätne pôsobia na psychiku? V prvom rade musíme v tomto kontexte upustiť od "klasickej" predstavy zápalu s príznakmi ako Rubor, Tumor, Calor, Dolor. Nielen infekcia či poškodenie tkaniva totiž aktivujú imunitný systém a zápalová reakcia nemusí byť lokalizovaná. Bez zachádzania do prílišných detailov možno načrtnúť situáciu zhruba takto:

Stres aktivuje časti mozgu zodpovedné za vyhodnocovanie nebezpečenstiev z prostredia a odpovede na ne. Hypofýza, na podnet  hypotalamu, následne pošle signál nadobličkám, aby do krvi uvoľnili glukokortikoidy, predovšetkým kortizol, typický pre záťažové situácie. Tieto steroidné hormóny na zápal pôsobia utlmujúco. Stresom sa však zároveň aktivuje sympatický nervový systém, čo zápalové procesy naopak podporuje. (Ako obvykle, aktivácia sympatiku je sprevádzaná útlmom jeho protipólu - parasympatiku.)

Aktivované bunky vrodenej imunity (makrofágy a dendritické bunky) vyplavia do krvi chemické spúšťače zápalu - prozápalové cytokíny. Tieto sa dostávajú do mozgu a vplývajú na jeho funkcie rôznymi spôsobmi, podporujúcimi aj rozvoj príznakov depresie, napríklad: Ovplyvňujú prenos nervového signálu zmenami tvorby, uvoľňovania aj spätného vychytávania neurotransmitérov (serotonínu, noradrenalínu, dopamínu i ďalších). Znižujú tvorbu nových neurónov. Oslabujú oporu a výživu, ktorú už existujúcim neurónom poskytujú gliové bunky, zvyšujú oxidačné poškodenia rôznych mozgových buniek a v niektorých prípadoch podnecujú aj ich programovanú smrť [6].

Našťastie, faktory prostredia aktivujúce zápal zároveň stimulujú aj imunoregulačné mechanizmy, ktoré (popri spomínanom kortizole) zápalové procesy obmedzujú, čiastočne prostredníctvom podpory tvorby protizápalových cytokínov. (Imunoregulačné dráhy sa okrem tlmenia zápalu spusteného psychosociálnymi podnetmi podieľajú aj na psychickej pohode - podporou psychosociálnej odolnosti.)

Pri chronickom strese sa však o.i. prejaví negatívny vplyv prozápalových cytokínov na množstvo a funkciu glukokortikoidových receptorov. Slabne tak tlmiaci účinok kortizolu na zápalové procesy všeobecne. Relatívna vyváženosť prozápalových a protizápalových signálov sa teda narúša.

 

Potlačenie detských chorôb zrejme nepatrí k príčinám častejšej deregulácie imunitného systému

Hoci prvé teórie o úlohe zápalu v etiológii MDD sa sústredili práve na prozápalové faktory charakteristické pre modernú dobu (ako strava, obezita, stres), komplexnejší pohľad posunul do centra záujmu stratu imunomodulačného účinku, ktorý nám poskytovali určité mikroorganizmy, vyplývajúcu predovšetkým z výrazných zmien v hygiene a medicínskej starostlivosti.

 

Ešte v 90-tych rokoch sa predpokladalo, že pokles prevalencie detských chorôb (spolu so zmenou veku, v ktorom zvyknú prepuknúť) podporuje nárast alergií a astmy. Domnelý mechanizmus súvisel s vplyvmi infekcií na reguláciu istých efektorových lymfocytov T ("protialergických" TH1 a "proalergických" TH2).  Hromadili sa však už aj pozorovania, ktoré tomu protirečia: Napríklad autoimunitné ochorenia a Crohnova choroba vzrástli v tých istých krajinách rovnako ako alergie (hoci sú asociované s principiálne "opačnými" zmenami imunitného systému), čo je v rozpore s predpoveďami pôvodnej hypotézy. Okrem toho, alergie sú omnoho častejšie v ľudnatých mestách, kde je výskyt detských infekcií častejší než v izolovaných vidieckych komunitách, ktoré naopak trpia alergiami zriedkavejšie.

Dokonca aj darvinovský pohľad na tento problém odhalil logickú chybu v predpoklade o kľúčovej úlohe detských infekcií v regulácii imunity: Väčšina detských chorôb je spôsobená vírusmi, ktoré sa na ľudí preniesli z domácich zvierat počas minulých 10 000 rokov, doby prikrátkej na vývoj takejto závislosti, hlavne keď hustota obyvateľstva začala dosahovať úroveň umožňujúcu epidémie až značne neskôr. Detské infekcie iného než vírusového pôvodu sú zase sporadické, a pravdepodobne by teda nemohli poskytovať stály imunoregulačný vplyv. Nie je preto prekvapujúce, že vedecké štúdie nedokázali nájsť koreláciu medzi detskými infekciami a autoimunitnými a/alebo atopickými ochoreniami. Zakaždým však potvrdzovali koreláciu vzostupu týchto chorôb so životnými štýlom "rozvinutých" krajín.

 

Neznamená to však, že na hygiene v tomto kontexte nezáleží. Tzv. Hygiene hypothesis, podľa ktorej hlavne zvýšená čistota domácností a menejpočetné rodiny stoja za nárastom alergií a astmy v 20. storočí, nebola celkom zavrhnutá. Prehľadný článok, ktorý o nej tento mesiac vyšiel v Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, uzatvára, že jej veľmi všeobecná verzia (nezahŕňajúca napr. predstavy o konkrétnych imunitných mechanizmoch) by mohla vysvetliť časť pozorovaní. Autori k nej dopĺňajú rôzne poznatky z novších výskumov, napríklad že dôležitá sa zdá byť rozmanitosť mikróbov, ktorým je človek vystavený, a optimálnu ochranu pravdepodobne zabezpečuje kontakt s nimi počas celého života, nielen v ranom detstve [7]. Prekvapilo ma, že vynechali zmienku o Old friends...

 

Vývoj imunitného systému trpí nedostatkom kontaktu s "priateľskými mikróbmi"

V roku 2002 publikovali Rook a Brunet svoju Old Friends hypothesis, ktorá pozorovanú koreláciu autoimunity a atopie so životnými štýlom vysvetlila narušením nášho niekdajšieho spolunažívania s mikroorganizmami vo vonkajšom i vnútrotelovom prostredí. Vyjasňuje, prečo nepotrebujeme byť v detstve často chorí na to, aby sme neskôr boli zdravší. To neškodné mikróby sú potrebné na indukovanie a udržiavanie adaptívnej miery útlmu imunity.

Podľa tohto novšieho pohľadu však nie prostredníctvom dopadu na efektorové ("bojujúce") lymfocyty T, ale podnecovaním masívnejšieho vzniku regulačných lymfocytov T (Treg). (Mimochodom; dnes prevažujúce označenie regulačný nahradilo niekdajšie supresorový, používané ešte za čias, kedy som sa o imunite učila na gymnáziu. Stále však ide o typ bielych krviniek s takpovediac opačným účinkom, než majú tie efektorové.) Zvyšovaním množstva regulačných lymfocytov T stúpa tvorba protizápalových (imunoregulačných) cytokínov, čo vhodne vyvažuje prozápalové pôsobenie efektorových buniek.

Autori predpokladajú, že tieto mikroorganizmy trénujú náš imunitný systém vo vhodnej tolerancii. Nielen pre ne samotné je výhodné, keď ich nezničíme. Buď sú neškodné, alebo dokonca (napríklad v prípade črevnej mikroflóry) hostiteľovi poskytujú nevyhnutné služby, alebo celkom neškodné nie sú, lenže prípadný zápal by ich nevyhubil, iba zbytočne poškodil tkanivá hostiteľa. Ak sa tolerancia dostatočne nenatrénuje na cudzorodých antigénoch, je oveľa pravdepodobnejšie, že imunitný systém začne bojovať aj s celkom neškodnými podnetmi (vznikne alergia), či dokonca  zlyhá aj tolerancia zložiek vlastného tela (čiže sa rozvinie autoimunitné ochorenie).

Pozoruhodné je tiež, že podľa tejto hypotézy cicavčí genóm vlastne nekóduje všetko potrebné pre správny vývoj imunitného systému. Zdravie nás cicavcov tak aj z tohto dôvodu závisí od našich kľúčových interakcií s mikróbmi, čiže takpovediac od "pričinenia ich génov". Ak je teda v dôsledku moderného životného štýlu, obmedzujúceho tieto interakcie, pomer regulačných a efektorových lymfocytov T nízky, väčšmi nás ohrozujú rozličné následky neadekvátneho priebehu a ukončenia zápalovej odpovede na široké spektrum environmentálnych podnetov. Od genetických predispozícií jedinca i od súhrnu vplyvov prostredia závisí, ktorý typ problémov (a či vôbec) napokon vyústi do chronickej choroby.

 

Depresia nie je zápalové ochorenie, ale "priateľské mikróby" by mohli pôsobiť preventívne

Asi najzvláštnejšie doklady o príčinnom prepojení zápalu a príznakov depresie poskytujú mnohé záznamy o vedľajších účinkoch istých typov liečby dlhodobo zvyšujúcich hladiny prozápalových cytokínov. Napríklad zhruba polovica pacientov trpiacich rakovinou alebo hepatitídou C spĺňa do troch mesiacov od začiatku podávania interferónu α (IFN-α) kritériá diagnózy MDD a väčšina ostatných prejavuje minimálne jeden z hlavných príznakov depresie. Dalo by sa namietať, že v tomto prípade množstvá cytokínov značne presahujú hodnoty, na ktoré je ich schopný vyšvihnúť samotný organizmus (nehovoriac o stresujúcom charaktere prvotnej choroby, ten však nechýba ani v kontrolných skupinách). Lenže zdokumentované sú aj mnohé prípady slabších a krátkodobých stimulov imunity (napr. niektorými vakcínami) vedúcich k emocionálnym príznakom úzkosti a/alebo depresie. Na druhej strane, prvé štúdie už podporili nádeje, že lieky utlmujúce pôsobenie prozápalových cytokínov zlepšujú depresívnu náladu a zvýrazňujú účinok konvenčných antidepresív.

U ľudí trpiacich depresiou bývajú prozápalové cytokíny aj ďalšie markery zápalu zvýšené priemerne dva až trikrát oproti zdravým kontrolným skupinám. Tento nárast je síce iba mierny v porovnaní s tým, čo sprevádza infekčné a autoimunitné choroby, avšak aj efekt malých no dlhodobých fyziologických odchýlok môže byť neraz výrazný, a tak ich nemožno a priori zanedbávať. S ohľadom na rovnako mierne zmeny zápalových procesov sa dnes už odhadujú prognózy prípadov civilizačných ochorení ako kardiovaskulárnych chorôb, infarktu, rakoviny, diabetu či demencie.

Dôležité je však aj vyššie zdôraznené slovo priemerne: Trvalo istý čas, než niektorí odhliadli od priemeru a všimli si, že medzi depresívnymi pacientmi je typicky zhruba tretina tých, ktorí majú markery zápalu výrazne vyššie než ostatní, ktorých hladiny sa naopak prekrývajú s kontrolnými skupinami zdravých. Rôzne ďalšie pozorovania podporili predstavu, že existuje biologicky relevantný podtyp depresie, v ktorého vývoji sú obzvlášť rozhodujúce práve zápalové procesy.

Neznamená to však, že depresia či jedna jej forma by sa dala vyhlásiť za zápalové ochorenie, ako vysvetľujú aj autori prehľadného článku Is depression an inflammatory disorder? Current Psychiatry Reports z konca roku 2011. Zápal totiž nie je ani nutnou, ani postačujúcou podmienkou jej vzniku. Jeho úlohu rozvoji tejto choroby je však dôležité lepšie pochopiť, aby sa naplno rozvinuli nové možnosti liečby. Dôležité bude napríklad správne identifikovať podskupiny pacientov, ktorým by mala terapia zacielená na imunitu pomôcť, alebo tiež dokázať monitorovať priebeh ochorenia aj na úrovni imunitného systému, nielen pocitov a správania.

Umelé zásahy do obranyschopnosti organizmu však nesú so sebou nejedno riziko. Predstava, že by postačila pomoc našich "odvrhnutých Old friends", znie priam ideálne. Preparát odvodený z rozmanitých mikroorganizmov patriacich do tejto kategórie sa už dokonca začal pred pár rokmi klinicky testovať na pacientoch s niektorými chorobami spojenými s dereguláciou imunitného systému. Ktovie, či a kedy sa niekto chopí návrhu testovať aj ich účinky v prevencii a liečbe psychických porúch vrátane depresie. (A možno sa to už i deje...)

 

Použité zdroje:

Informácie bez uvedených citácií vrátane tabuľky som čerpala z článku:

CL Raison, CA Lowry, and GA Rook (2010): Inflammation, Sanitation, and Consternation: Loss of Contact With Coevolved, Tolerogenic Microorganisms and the Pathophysiology and Treatment of Major Depression. Arch Gen Psychiatry; 67(12): 1211-1224.

V texte pod posledným podnadpisom aj z článku:

Raison CL, Miller AH. (2011): Is depression an inflammatory disorder? Curr Psychiatry Rep; 13(6): 467-475.

 

[1] WHO (2001) The world health report. http://www.who.int; Chap 2,4.

Citované v: WC Drevets, JL Price, and ML Furey (2008): Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct; 213(1-2): 93-118.

[2] Mathers CD, Loncar D. (2006): Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med.;3(11):e442.

[3] Rush AJ. (2007): STAR*D: What have we learned. Am J Psychiatry; 164:739-752.

Citované v: Andrew H. Miller, Vladimir Maletic, and Charles L. Raison (2009): Inflammation and Its Discontents: The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression. Biol Psychiatry; 65(9): 732-741.

[4] Czyzewski, K. (2011): Colonialism as a Broader Social Determinant of Health. The International Indigenous Policy Journal, 2 (1)

[5] - Vega WA, Sribney WM, Aguilar-Gaxiola S, Kolody B. 12-Month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders among Mexican Americans: nativity, social assimilation, and age determinants. J Nerv Ment Dis. 2004;192(8): 532-541.

- Vega WA, Kolody B, Aguilar-Gaxiola S, Alderete E, Catalano R, Caraveo-Anduaga J. Lifetime prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders among urban and rural Mexican Americans in California. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55(9): 771-778.

Oboje citované v: CL Raison, CA Lowry, and GA Rook (2010): Inflammation, Sanitation, and Consternation: Loss of Contact With Coevolved, Tolerogenic Microorganisms and the Pathophysiology and Treatment of Major Depression. Arch Gen Psychiatry; 67(12): 1211-1224.

[6] Andrew H. Miller, Vladimir Maletic, and Charles L. Raison (2009): Inflammation and Its Discontents: The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression. Biol Psychiatry; 65(9): 732-741.

[7] C Brooks, N Pearce, and J Douwes (2013): The hygiene hypothesis in allergy and asthma: an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol; 1(3)

Páčil sa Vám tento článok? Pridajte si blogera medzi obľúbených a my Vám pošleme email keď napíše ďalší článok
Pridaj k obľúbeným

Hlavné správy

SVET

Dávajte pozor, kam šliapete. Bitka o Mosul sa vlastne len začala

Islamský štát nemá veľkú šancu ubrániť svoje najväčšie mesto. Zároveň nemá kam ujsť a civilistov berie ako rukojemníkov.

EKONOMIKA

Rumuni aj Bulhari sú na tom s dôchodkami lepšie ako Slováci

Oveľa lepšie vyhliadky má Česko, Poľsko, Maďarsko, Rumunsko a Bulharsko.

KOMENTÁRE

Vojna proti Islamskému štátu už dávno nie je bojom o územie

Región bude krvácať dlhé roky.


Už ste čítali?